Principale campo di studio di Mario De Nonno è la tradizione grammaticale ed erudita latina, con particolare attenzione a problemi di trasmissione manoscritta e di edizione.
Lavori di ampio impianto ha dedicato anche ai rapporti fra grammatica e metrica nell'antichità e fra tradizione esegetica e tradizione grammaticale, nonché al problema del 'testo in movimento' nei classici greci e latini e allo studio sul campo delle caratteristiche codicologiche e testuali dei testimoni tardoantichi di grammatici latini.
Tra i filoni di indagine più recenti rientrano le pratiche dell'insegnamento tardoantico, con particolare riguardo all'ambiente orientale (ancora Prisciano, Cledonio), e la valorizzazione del rapporto tra studio della lingua e studio del diritto a Costantinopoli.
Al tema della trasmissione e della critica del testo della letteratura latina è dedicata una sua recente sintesi nell’Oxford Handbook of Roman Studies.Sul versante più strettamente critico-testuale e filologico-esegetico, Mario De Nonno ha prodotto contributi relativi al testo di Plauto, Nevio, Ennio, Cecilio Stazio, Lucilio, Cicerone, Sallustio, Virgilio, Seneca, Petronio, Tacito, nonché a opere latine d'età tardoantica; ha inoltre a suo tempo curato, e in buona parte redatto, l'ampia bibliografia ragionata della letteratura latina contenuta nel vol. V dell'opera collettiva Lo spazio letterario di Roma antica.
