Figlio di emigrati in Eritrea, colonia italiana in Africa dal 1890 al 1941, Remo Girone nasce e trascorre l'infanzia nella capitale Asmara dove sin da giovanissimo partecipa a spettacoli teatrali recitando poesie e brani drammatici con grande successo. A tredici anni si trasferisce a Roma per gli studi superiori. Dopo la maturità frequenta la facoltà di Economia e Commercio, ma gli studi universitari durano poco. Si iscrive infatti all'Accademia Nazionale d'Arte Drammatica Silvio D'Amico per diplomarsi in recitazione.
Il teatro, più del cinema, è il mezzo con cui Remo Girone continuerà a garantirsi la stima della critica anche quando le fiction TV lo renderanno popolare al grande pubblico.
Debutta nel cinema con il film Roma rivuole Cesare (1972) di Miklos Jancsò, e due anni dopo Marco Bellocchio gli affida il ruolo di protagonista nel film Il gabbiano, presentato in concorso al Festival di Cannes. Negli anni seguenti partecipa a numerose produzioni, tra cui Corleone (1978) di Pasquale Squitieri, e Il viaggio di Capitan Fracassa (1990) di Ettore Scola.
La notorietà presso il grande pubblico, anche a livello internazionale, arriva grazie alla fortunata e longeva serie televisiva La Piovra, di cui diventa personaggio fisso dalla terza (1987) alla settima (1995) edizione, interpretando il ruolo del faccendiere mafioso Tano Cariddi. La sua carriera prosegue dividendosi fra televisione, teatro e cinema.
Nel 2002 partecipa alla produzione internazionale Heaven, di Tom Tykwer, da un soggetto di Krzysztof Kieslowski e Krzysztof Piesiewicz.
Dal 1982 Girone è sposato con l'attrice argentina Victoria Zinny.
